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国乒将出重磅消息 重磅:进行性核上性麻痹的诊断新标准和治疗新策略

点击:0时间:2019-01-03 23:42:44

近来青岛市市立医院神经内科的郁金泰教授(撰写了首稿)和世界运动妨碍协会(MDS)进行性核上性麻木(PSP)协作组副主席 Adam Boxer 教授、美国 PSP 协会主席 Lawrence I Golbe 教授、世界 PSP 协作组副主席 Irene Litvan 教授、世界 MDS 前主席 Anthony E Lang 教授和世界 PSP 协作组主席 Günter U Höglinger 教授协作撰文讲解了最常见的非典型帕金森综合征 PSP 的最新确诊规范、生物符号和医治新战略,文章刊登在最新一期的 Lancet Neurology 杂志。

在这篇文章中,作者概述了 PSP 最新确诊规范的核心内容和指导方针,而关于新确诊规范的详细内容近期也宣布在 MDS 的官方期刊上。该文最大的亮点就是在世界上初次提出 PSP 的疾病进程和阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等其它神经系统变性疾病相同,为从前期无临床症状到晚期临床症状全面体现的接连进程。初次提出 PSP 能够分为 PSP 前驱期 (Presymptomatic PSP phase)、PSP 提示期 (Suggestive-of-PSP, soPSP) 和不同 PSP 临床表型的全面症状期 (Symptomatic PSP phenotypes)(图 1)。


图 1 PSP 临床轨道的假说模型:PSP 存在一个接连的病理进程,从症状前期(前驱期)→提示期→全面症状期。

1.PSP 前驱期 (Presymptomatic PSP phase)

PSP 前驱期的特色是尚无任何体现但具有呈现 PSP 症状的高危险。尽管新版 MDS PSP 确诊规范更重视 PSP 临床期,并未触及前驱期(临床前期),但其理念是与之相符的。有研讨结果提示大多数 PSP 前驱期个别并没有发展到临床期就因其它原因逝世。

2.PSP 提示期 (Suggestive-of-PSP, soPSP)

该期特色是患者仅呈现少量几个典型临床症状或体征,但尚达不到 PSP 的确诊规范。soPSP 界说的内涵不确定性体现在该期间发展结局的多样性:PSP-RS,vPSP 或非 PSP 疾病(图 1)。soPSP 的确诊规范为:个别被置疑存在 PSP 病理改动但未能完全符合 PSP 确诊规范,且扫除其他病因。

3. 不同 PSP 临床表型的全面症状期 (Symptomatic PSP phenotypes) (图 2)


图 2 PSP 的临床症状

3.1 Richardson 型 (Richardson’s syndrome, PSP-RS)

特征性的临床体现是不明原因的跌倒、步态不稳、动作缓慢、轻度性情改动,认知缓慢,履行功用妨碍、运动缓慢、共济失调、痉挛、构音妨碍、吞咽困难以及眼球运动妨碍。笔直性核上性注视麻木是最具有确诊价值的体征,患者笔直环视减速和减幅的程度比水平环视愈加严峻以及视运动性眼球震颤的削减或缺失是均 PSP-RS 的前期体现。

3.2 PSP 帕金森综合征型 (PSP-parkinsonism, PSP-P)

PSP-P 患者一般体现为不对称性震颤发生、运动缓慢、强直、对左旋多巴医治初始反响中等以及较 PSP-RS 更为缓慢的病程发展。在病程晚期,或许有助于与帕金森病辨别的是 PSP-P 患者很少呈现左旋多巴诱导的运动妨碍、自主神经功用妨碍以及视错觉。

3.3 PSP 伴进行性冻住步态型 (PSP with progressive gait freezing, PSP-PGF)

纯少动伴冻住步态,现在被称为 PSP-PGF,特征为:进行性步态妨碍,体现为起步踌躇和冻住步态,也可伴有说话或写作发动或完结困难,在病程开端 5 年内无震颤、强直、发呆或眼球运动反常。

3.4 PSP 皮质基底节综合征型(PSP-corticobasal syndrome, PSP-CBS)

PSP-CBS 指的是具有 PSP 神经病理体现而临床体现为 CBS 的特征,此型的首要特色:发展性肢体强直、失用症、皮质感觉损失、异己肢体现象以及运动缓慢,左旋多巴医治无效。新版 MDS PSP 规范将 PSP-CSB 命名为「或许的 PSP」、「很或许的 4R tau 蛋白病」。

3.5  PSP 言语型(PSP-speech language,  PSP-SL)

此型的特色是:开始首要体现为类似于 nfvPPA(PSP 非流利性变异型原发性进行性失语)的说话或言语妨碍,继而呈现 PSP-RS 特色的运动妨碍。与 PSP-CBS 类似,新版 MDS-PSP 规范将 PSP-SL 命名为「或许的 PSP」、「很或许的 4R tau 蛋白病」。

3.6 PSP 伴额叶症状型(PSP with frontal presentation,PSP-F)

PSP-F 是一种具有行为变异型额颞叶发呆(bvFTD)临床特色的 PSP 表型,往往在数年之后才会呈现 PSP-RS 的相关症状。bvFTD 的特色是:前期呈现以性情、交际举动、行为和认知的反常并进行性危害。

3.7 PSP 小脑共济失调型 (PSP with predominant cerebellar ataxia, PSP-C)

患者起先首要体现为小脑性共济失调,随后病程中才会逐步呈现 PSP-RS 的症状体现,因为在没有尸检病理根据的情况下 PSP-C 的确诊困难,而且与 PSP-C 比较,共济失调更常提示神经系统退行性疾病,所以该表型并没有被归入新版 MDS PSP 确诊规范中。

3.8 PSP 混合病理型 (PSP with mixed pathology)

尽管 PSP 标志性神经病理特征与临床特征之间存在强相关性,可是研讨者逐步认识到一部分患者或许一起存在会影响其临床表型的其它神经病理改动。

4. 基因

4.1 MAPT 的基因多态性和单倍体型

与 PSP 联络最为亲近的基因是微管相关蛋白(MAPT)基因。基因学研讨指出:无论是倒位基因多态性仍是单倍体 MAPT 多态性都会影响 PSP 的发病危险(图 3)。MAPT 骤变 (152A→T) 是一种稀有的骤变类型,它能够改动微管拼装进程,导致 4R-TAU 蛋白堆积添加,因此是 PSP 和额颞叶发呆的一个强危险要素。


图 3 MAPT 的基因位点,它的致病骤变和 tau 蛋白异构体 MAPT 基因坐落 17 号染色体长臂第 2 区第 1 带,首要由两个首要的单倍体组成,称为 H1 和 H2。

4.2 新式易感位点的发现—GWAS 研讨

GWAS 研讨发现了三个新的 PSP 危险基因:STX6,EIF2AK3 和 MOBP。可是这些基因怎么添加 PSP 发病危险的详细机制,现在并不清楚。有研讨发现其他一些基因多态性或许经过对 tau 蛋白的影响然后添加 PSP 的发病危险。

5. 生物符号物研讨发展

5.1 MRI

颅脑正中矢状位 T1WI 体现的中脑萎缩和小脑上脚萎缩可作为 PSP 和其它 PDS 的辨别根据。蜂鸟征和牵牛花征确诊 PSP 特异度 100%,但敏感度别离只要 68.4% 和 50.0%。核磁共振帕金森综合征指数(MRPI)对 PSP-RS 确诊特异度为 100%,敏感度 99.2-100%,均优于单纯中脑脑桥比。前期研讨发现 MRPI 可猜测 PSP-RS 的非典型帕金森样体现及眼动反常。此外,有研讨发现静息态功用核磁也可作为 PSP 潜在的印象确诊标志物。

5.2 PET

在 4Rtau 病(包含尸检证明的 PSP 骤变型)患者的额叶、尾状核、中脑和丘脑中,18FDG-PET 呈低代谢,但其确诊价值缺少深化研讨。尽管 Tau-PET 特异性示踪剂检测在发呆研讨中深化,但其在 PSP 中的研讨使用仍缺少有力根据。

5.3 脑脊液和血液标志物

有几项研讨企图经过检测 PSP 脑脊液符号物来进步其确诊率,但均未经过病理证明。与 AD 脑脊液体现不同,PSP 患者脑脊液 p-tau,t-tau 浓度较正常对照组浓度不变或减低。NFL 也是仅有一种在 PSP 里被证明有或许随时刻改动而改动的脑脊液标志物。此外,与正常对照和 PD 患者比较,PSP-RS 患者血浆 NFL 浓度亦升高。

5.4 生理标志物

PSP-RS 的首要特征之一为患者笔直环视减速和减幅的程度比水平环视愈加严峻,且可辨别尸检证明的 PSP 与其他疾病。此外,视网膜光学相干断层扫描是 PSP 的另一个潜在生物符号物,但其仍处于前期研讨阶段。

6. 医治办法

PSP-P 患者前期左旋多巴医治可缓解症状可是短暂性的,且对疾病进程无显着作用。物理疗法是有用的,睑板前打针肉毒杆菌毒素或许对睁眼困难是有用的。脑深部电影响脑桥核医治关于发展性 PSP-RS 患者无显着医治作用,利鲁唑对 PSP 有或许的细微医治作用。因为 PSP 在生化和基因方面均与 tau 蛋白反常激烈相关,现在针对 PSP 的新药研制也首要靶向作用于 tau。


图 4 PSP 的潜在医治靶点

6.1 针对 tau 蛋白功用损失的医治战略:现在三种微管稳定剂已进入医治神经系统退行性疾病的临床实验阶段。

6.2 针对 tau 蛋白毒性的医治战略:经过抗 tau 蛋白单克隆抗体所取得的被迫免疫不只按捺了 tau 病理的发展,一起改进了 tau 蛋白转基因小鼠的认知功用和运动功用。

6.3 以 tau 集合和 tau 蛋白翻译后润饰为靶点的的小分子制剂:按捺可溶性 tau 的乙酰化亦是一种潜在的医治方案。

6.4 反义寡核苷酸和剪接调节剂:经过反义寡核苷酸或剪接调节剂完成 3R tau 与 4R tau 份额规范化是一种可行的医治办法。

6.5 方案或正在进行的 tau 蛋白医治临床试验见下表

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